Résumé : Des scientifiques ont visualisé la structure détaillée des amas de protéines liés à la maladie de Huntington, offrant ainsi des informations cruciales sur les bases moléculaires de cette maladie. À l’aide de simulations avancées et de techniques expérimentales, l’équipe a identifié en quoi ces amas diffèrent de ceux des maladies d’Alzheimer et de Parkinson.
Ces résultats permettent non seulement d’approfondir notre compréhension de la maladie de Huntington, mais ouvrent également la voie à de nouveaux outils de diagnostic et à des traitements ciblés. L’approche interdisciplinaire comble les lacunes de la biologie structurale, offrant de l’espoir aux patients et des outils de pointe aux chercheurs du monde entier. Cette étude souligne l’importance d’étudier l’agrégation des protéines dans les maladies neurodégénératives.
Faits essentiels :
- Nouvelle visualisation : les premières images au niveau atomique des amas de protéines liées à la maladie de Huntington révèlent des caractéristiques structurelles uniques.
- Implications plus larges : les résultats mettent en évidence les différences entre les agrégats de protéines de Huntington et ceux des maladies d’Alzheimer et de Parkinson.
- Importance de la recherche : Fournit une base pour le développement d’outils de diagnostic et de thérapies pour la maladie de Huntington et les troubles apparentés.
Source : Université de Bergen
Markus Miettinen, chercheur à l’Université de Bergen, est l’un des premiers scientifiques à fournir une description détaillée des amas de protéines associés à la maladie de Huntington.
Ces résultats, qui pourraient ouvrir la voie à de nouveaux outils de diagnostic et de traitements, ont récemment été présentés dans un article de Nature Communications.
“There is hope that our research can lead to treatments for Huntington’s disease. Understanding the structure of the protein clumps is a crucial piece of the puzzle in understanding how these proteins can cause disease.
“Our new molecular findings are essential for further developing diagnostic tools and imaging techniques to detect and monitor disease proteins in patients,” says chemist Markus Miettinen from the University of Bergen, Norway and the Computational Biology Unit.
Together with an international team of researchers – including Mahdi Bagherpoor Helabad from the Max Planck Institute of Colloids and Interfaces, Irina Matlahov, Greeshma Jain, and Patrick C. A. van der Wel from the University of Groningen, Raj Kumar and Markus Weingarth from the University of Utrecht, and Jan O. Daldrop from Freie Universität Berlin – he has combined advanced computer simulations and experimental methods to achieve these groundbreaking results.
The findings are presented in the article “«”Integrative determination of atomic structure of mutant huntingtin exon1fibrils implicated in Huntington disease”, published online in Nature Communications on December 30, 2024.
Revealing Protein Clumps with a Pioneering Method
Huntington’s disease is a fatal disease caused by an inherited mutation that makes a protein form unnatural clumps. These protein clumps play a role in disease development, but until now, we have lacked a good understanding of what they look like at atomic level.
By combining various computer- and experiment-based approaches, the researchers have now managed to visualize the first detailed picture of these disease-related clumps.
The methods used are an exciting example of the interdisciplinary approach that represents the future of structural biology – and pave the way for the development of diagnostic tools and treatments that are urgently needed.
“We use advanced computer simulations to mimic the behavior of these molecules as realistically as possible. Our work bridges the gap between simulations and experiments, providing insights into data that are otherwise difficult to interpret.
“Beyond the new insights into Huntington’s disease, we have developed tools that make molecular simulations more accessible to researchers worldwide,” says Miettinen.
This type of protein clumping is not only known in connection with Huntington’s disease but also in Alzheimer’s, Parkinson’s, and other diseases. The structure of the clumps in Huntington’s disease is remarkably different from other disease proteins, opening up several new scientific questions about their properties and formation mechanisms.
Facts, Advice, and Insights
- Huntington’s disease is an inherited neurodegenerative disease.
- Protein clumps play a central role in disease development.
- New molecular findings can contribute to the development of diagnostic tools and treatments.
Funding
Le projet de recherche est en grande partie financé par des fondations soutenant la maladie de Huntington et rendu possible grâce au soutien des familles touchées par la maladie et du grand public.
« C’est passionnant de voir qu’ils reconnaissent l’importance de la recherche sur les causes fondamentales de la maladie », déclare Miettinen.
À propos de cette actualité sur la recherche sur la maladie de Huntington
Auteur : Åshild Nylund
Source : Université de Bergen
Contact : Åshild Nylund – Université de Bergen
Image : L’image est créditée à Neuroscience News
Recherche originale : Accès libre.
« Détermination intégrative de la structure atomique des fibrilles mutantes de l’exon 1 de la huntingtine impliquées dans la maladie de Huntington » par Markus Miettinen et al. Nature Communications
Abstrait
Détermination intégrative de la structure atomique des fibrilles mutantes de l’exon 1 de la huntingtine impliquées dans la maladie de Huntington
La neurodégénérescence dans la maladie de Huntington (MH) s’accompagne de l’agrégation de fragments de la protéine huntingtine mutante, un biomarqueur de la progression de la maladie.
Un rôle pathogène particulier a été attribué à l’exon 1 de la huntingtine sujette à l’agrégation (HTTex1), généré par un épissage aberrant ou une protéolyse, et contenant le segment polyglutamine (polyQ) élargi.
Contrairement aux fibrilles amyloïdes des maladies de Parkinson et d’Alzheimer, la structure au niveau atomique des fibrilles HTTex1 reste inconnue, limitant les efforts de diagnostic et de traitement.
Nous présentons et analysons la structure des fibrilles formées par des peptides polyQ et HTTex1 étendu par polyQ in vitro.
Les perspectives de résolution atomique sont rendues possibles par une analyse intégrative et des simulations de dynamique moléculaire (MD) sans restriction sur tous les atomes incorporant des données expérimentales issues de la microscopie électronique (EM), de la RMN du solide et d’autres techniques.
Parallèlement à l’utilisation de données antérieures, nous rapportons des études de RMN à angle magique de rotation des résidus de glutamine du noyau et de la surface des fibrilles polyQ, distingués par échange hydrogène-deutérium (HDX).
Notre étude fournit une compréhension moléculaire de la structure du noyau ainsi que de la surface du HTTex1 agrégé, y compris la couche floue et l’interface polyQ–eau.
Les données obtenues sont discutées dans le contexte de leurs implications pour la compréhension de la détection de tels agrégats (diagnostic) ainsi que des propriétés biologiques connues des fibrilles.
