Un seul gène relie l’autisme et l’épilepsie via le développement des circuits cérébraux

Des chercheurs ont démontré comment les perturbations dans la migration des neurones inhibiteurs créent des déséquilibres qui lient les troubles du spectre autistique (TSA) et l’épilepsie. Ces résultats ouvrent la voie au développement de traitements ciblés pour traiter ces pathologies concomitantes.

Faits essentiels

• Rôle de la neuropiline 2 : ce gène régule la migration des neurones inhibiteurs et l’équilibre synaptique, affectant le risque d’autisme et d’épilepsie.
• Déséquilibre des circuits : la suppression de la neuropiline 2 perturbe les circuits inhibiteurs, entraînant des comportements de type autistique et des crises concomitantes.
• Potentiel thérapeutique : cibler les premières phases de développement neuronal pourrait prévenir ou atténuer ces conditions.

Source : UCR

Le gène  neuropiline 2  code un récepteur impliqué dans les interactions cellulaires dans le cerveau et joue un rôle clé dans la régulation du développement des circuits neuronaux. 

La neuropiline 2  contrôle la migration des neurones inhibiteurs ainsi que la formation et le maintien des connexions synaptiques dans les neurones excitateurs, deux composants cruciaux de l’activité cérébrale. 

Une étude menée par le neuroscientifique Viji Santhakumar de l’Université de Californie à Riverside et ses collaborateurs de l’Université Rutgers à Newark, dans le New Jersey, offre désormais un aperçu de la manière dont ce gène contribue au développement de changements comportementaux associés aux troubles du spectre autistique et à l’épilepsie.

L’étude, publiée dans  Nature Molecular Psychiatry , offre une voie pour de futurs traitements visant à soulager certains symptômes difficiles de ces maladies fréquemment concomitantes.

Des recherches antérieures ont établi un lien entre les mutations de  la neuropiline 2  et des troubles neurologiques comme l’autisme et l’épilepsie, mais les mécanismes impliqués restent largement flous.

Dans l’étude actuelle, Santhakumar et ses collaborateurs ont créé un modèle de souris « knockout sélectif des neurones inhibiteurs » pour examiner les conséquences de la suppression du  gène neuropiline2  .

Ils ont découvert que l’absence de  neuropiline 2  altère la migration des neurones inhibiteurs, perturbant l’équilibre délicat entre les signaux excitateurs et inhibiteurs dans le cerveau. 

« Ce déséquilibre conduit à des comportements de type autistique et à un risque accru de crises », a déclaré Santhakumar, chercheur principal de l’étude et professeur de biologie moléculaire, cellulaire et systémique.

« Les résultats de notre étude montrent comment un seul gène peut influencer à la fois les systèmes excitateurs et inhibiteurs du cerveau. Nous montrons que la perturbation du développement du circuit inhibiteur suffit à provoquer la cooccurrence de comportements liés à l’autisme et à l’épilepsie.

« En comprenant mieux le  fonctionnement de la neuropiline 2  dans la formation des circuits cérébraux, nous pourrions être en mesure de développer des thérapies plus ciblées pour différentes caractéristiques de ces troubles. »

L’un des aspects uniques de la recherche est l’accent mis sur la migration des neurones inhibiteurs, un processus dans lequel  la neuropiline 2  joue un rôle crucial. En supprimant sélectivement  la neuropiline 2  au cours d’une fenêtre de développement clé, les chercheurs ont découvert des altérations de la régulation inhibitrice du circuit, ce qui a entraîné des déficits de flexibilité comportementale, d’interactions sociales et un risque accru de crises d’épilepsie.

Les résultats de l’étude suggèrent que cibler des phases spécifiques du développement neuronal pourrait ouvrir de nouvelles portes aux interventions thérapeutiques, empêchant potentiellement l’apparition de ces troubles s’ils sont détectés tôt.

« En isolant le rôle de la formation de circuits inhibiteurs, nous pourrions être en mesure de développer des stratégies thérapeutiques susceptibles d’améliorer les résultats pour les personnes autistes, en particulier celles qui souffrent de crises d’épilepsie », a déclaré Santhakumar. 

Santhakumar est arrivée à l’UCR en 2018 depuis l’Université Rutgers pour élargir sa vision de recherche visant à développer une compréhension à plusieurs niveaux du fonctionnement des circuits cérébraux dans la santé et la maladie et à découvrir les processus biologiques contribuant aux troubles du développement cérébral.

L’étude collaborative actuelle a utilisé des techniques de pointe en matière d’évaluation comportementale et physiologique. Les recherches de l’équipe ont été financées par le Rutgers Brain Health Institute et le New Jersey Council for Autism Spectrum Disorders.

« Cette étude constitue un pas en avant dans la compréhension des fondements génétiques et des circuits de l’autisme et de l’épilepsie », a déclaré Santhakumar.

« Il est essentiel que nous continuions à explorer les mécanismes précis qui régissent le développement et l’entretien des circuits, car ces connaissances pourraient à terme nous aider à développer de nouvelles interventions pour une gamme de troubles du développement, de l’autisme au trouble déficitaire de l’attention/hyperactivité et à la schizophrénie. »

Santhakumar a été rejoint dans l’étude par Deepak Subramanian, Andrew Huang et Samiksha Komatireddy de l’UCR, ainsi que Carol Eisenberg, Jiyeon Baek, Haniya Naveed, Michael W. Shiflett et Tracy S. Tran de l’Université Rutgers. Subramanian et Eisenberg ont contribué de manière égale à la recherche.

Le titre de l’article est « La dysrégulation de l’expression de la neuropiline-2 dans les neurones inhibiteurs altère le développement des circuits hippocampiques et augmente le risque de comportements et de crises liés à l’autisme. »

À propos de cette actualité sur la recherche en génétique et autisme

Auteur : Iqbal Pittalwala
Source : UCR
Contact : Iqbal Pittalwala – UCR
Image : L’image est créditée à Neuroscience News

Recherche originale : Accès libre.
« La dysrégulation de l’expression de la neuropiline-2 dans les neurones inhibiteurs altère le développement des circuits hippocampiques et augmente le risque de comportements et de crises liés à l’autisme » par Viji Santhakumar et al. Psychiatrie moléculaire

Abstrait

La dysrégulation de l’expression de la neuropiline-2 dans les neurones inhibiteurs altère le développement des circuits hippocampiques et augmente le risque de comportements et de crises liés à l’autisme

La dysrégulation du développement, de la migration et de la fonction des interneurones, collectivement appelées interneuronopathies, a été proposée comme mécanisme commun aux troubles du spectre autistique (TSA) et à l’épilepsie infantile.

La neuropiline-2 (Nrp2), un gène candidat du TSA, est un régulateur essentiel de la migration des interneurones de l’éminence ganglionnaire médiane (MGE) vers le pallium, y compris l’hippocampe.

Bien que des études cliniques aient identifié des polymorphismes Nrp2 chez des patients atteints de TSA, il n’a pas été évalué si la dysrégulation sélective de la migration des interneurones dépendante de Nrp2 contribue à la pathogenèse des TSA et augmente le risque de crises.

Nous avons testé l’hypothèse selon laquelle le manque de Nrp2 dans les précurseurs interneurones dérivés de MGE perturbe l’équilibre excitation/inhibition dans les circuits hippocampiques, prédisposant ainsi le réseau aux crises et aux modèles comportementaux associés aux TSA.

La suppression embryonnaire de Nrp2 pendant la période de développement pour la migration des précurseurs interneurones dérivés de MGE (iCKO) a réduit de manière significative la parvalbumine, le neuropeptide Y et les neurones positifs à la somatostatine dans le CA1 hippocampique.

Par conséquent, par rapport aux témoins, la fréquence des courants synaptiques inhibiteurs dans les cellules pyramidales CA1 a été réduite tandis que la fréquence des courants synaptiques excitateurs a été augmentée chez les souris iCKO.

Bien que les propriétés membranaires passives et actives des cellules pyramidales CA1 soient restées inchangées, les souris iCKO ont montré une sensibilité accrue aux crises évoquées chimiquement.

De plus, les souris iCKO ont présenté des déficits comportementaux sélectifs à la fois dans la préférence pour la nouveauté sociale et dans l’apprentissage axé sur un objectif, ce qui est cohérent avec un phénotype de type TSA.

Ensemble, nos résultats montrent que la perturbation de la régulation développementale Nrp2 de l’établissement du circuit interneuronique produit des comportements de type TSA et un risque accru d’épilepsie.

Ces résultats soutiennent l’hypothèse d’une interneuronopathie développementale de la comorbidité épileptique liée au TSA.